L'équipe découvre les détails moléculaires clés d'un type courant de lésion cérébrale et une nouvelle stratégie de traitement possible

Didier Drogba de retour avec l'impact de Montréal (Juillet 2019).

Anonim

Parmi toutes les mauvaises choses qui peuvent arriver au cerveau quand il est sévèrement secoué - lors d’un accident de voiture, par exemple - l’un des plus courants et des plus inquiétants est celui des dommages aux axones. Les axones sont les longues tiges qui se développent à partir des corps des neurones et transmettent les signaux aux autres neurones. Ils font partie du «câblage» du cerveau et ils atteignent parfois des longueurs incroyables - du cerveau à la moelle épinière. Mais les axones sont minces et fragiles. Lorsque le cerveau reçoit un coup fort, les axones sont souvent stressés au-delà de leurs limites structurelles. Ils se brisent ou dégénèrent rapidement.

Cela nous savons beaucoup. Mais les scientifiques n'ont pas compris ce qui se passe ensuite. Qu'advient-il du neurone lorsque son axone va vers le sud?

«Il est très difficile d’examiner les mécanismes précis de ce qui se passe après les dommages causés par les axones», déclare Anne Marion Taylor, PhD, professeure adjointe au Département de génie biomédical de l’UNC / NC. "Mais nous pensons que nous avons enfin compris un élément clé de ce qui se passe et pourquoi."

Dans un article de Nature Communications, Taylor et ses collègues ont révélé de nouveaux détails moléculaires de l'axotomie - lorsque les neurones sont endommagés ou complètement coupés.

Diminution des épines dendritiques, excitabilité croissante

Les scientifiques savent qu'un axone coupé provoquera la perte rapide par le neurone d'une partie des connexions entrantes des autres neurones. Ces connexions se produisent à des vrilles courtes, semblables à des racines, appelées dendrites, qui se développent à partir du corps cellulaire du neurone, ou soma. Les dendrites elles-mêmes produisent de petites protrusions appelées épines pour créer des connexions réelles, ou synapses, avec les axones entrants. Ce sont ces épines dendritiques qui rétrécissent en nombre après l'axotomie.

En perdant les connexions d'entrée, le neurone blessé devient également plus excitable: le neurone devient plus susceptible de déclencher des signaux dans son axone tronqué lorsqu'il est stimulé par d'autres neurones. Les neurones ont normalement un mélange d'intrants. Certains sont excitateurs, poussant le neurone à tirer; d'autres sont inhibiteurs, empêchant le neurone de tirer. Les neurones dont les axones ont été tronqués montrent une rupture de l'équilibre excitateur / inhibiteur normal en faveur de l'excitabilité.

On pense que cette excitabilité accrue dans les semaines et les mois qui suivent une blessure est en grande partie une réponse bénéfique adaptative - un passage à un "mode de recherche" neuronal comme celui observé dans les cerveaux en développement. Ce commutateur bénéfique augmente les chances que le neurone avec l'axone tronqué puisse se connecter avec un nouveau partenaire et continuer à être un membre productif de la société neuronale.

"Les neurologues le savent", a déclaré Taylor, membre du Centre de neurosciences de l'UNC. "C'est pourquoi ils encouragent la thérapie physique et la rééducation pour les personnes souffrant de traumatismes crâniens. Durant cette période prolongée d'excitabilité, la TP et la rééducation peuvent aider à guider les neurones lésés le long des voies bénéfiques."

Mais l'excitabilité induite par une blessure dans un neurone peut aussi causer des problèmes. Un neurone peut mourir de surexcitation (les neuroscientifiques appellent cette excitotoxicité). L'hyperactivité neuronale après une blessure peut également entraîner une douleur insoluble, des spasmes musculaires ou une agitation chez le patient. Dans les jours qui suivent immédiatement la blessure, les médecins traitent souvent les patients atteints de lésions cérébrales avec des médicaments tels que la gabapentine, conçus spécifiquement pour supprimer l'hyperexcitabilité neuronale.

Ce que les scientifiques n'ont pas très bien compris, ce sont les détails biologiques, le comment et le pourquoi de la perte de la colonne vertébrale et de son hyper-excitabilité. Ces détails ont été insaisissables en raison de la complexité du cerveau semblable à un spaghetti, ce qui rend extrêmement difficile pour un scientifique d'isoler un neurone et son axone pour les manipuler et les analyser, que ce soit dans un laboratoire ou un animal de laboratoire.

Il y a plusieurs années, en tant qu'étudiant diplômé en génie biomédical à l'Université de Californie-Irvine, Taylor a inventé un appareil pour aider à résoudre ce problème. C'est une chambre microfluidique avec de minuscules rainures qui piègent les axones individuels des neurones de culture à mesure qu'ils grandissent.

"Les axones ne peuvent pas faire demi-tour, ils continuent donc à pousser droit jusqu'à ce qu'ils atteignent un compartiment séparé", explique Taylor. "Nous pouvons couper un axone dans son compartiment et ensuite regarder les réponses dans le soma ou les dendrites associés sans affecter les axones dans d'autres compartiments."

Une perte d'inhibition

Taylor et ses collègues ont utilisé le dispositif dans la nouvelle étude pour analyser ce qui se passe quand un axone est coupé. Ils ont constaté que les événements dans le neurone lui-même entraînent la perte de la colonne dendritique et l'hyperexcitabilité qui en résultent. Les signaux provenant du site de la lésion se déplacent rapidement le long de la partie restante de l'axone vers le soma et le noyau neuronaux, ce qui déclenche une nouvelle activité génétique. L'équipe de Taylor a réussi à bloquer l'activité du gène du neurone pour prévenir la perte de la colonne vertébrale dendritique et l'hyper-excitabilité.

Taylor et ses collègues ont analysé comment l'activité des gènes a changé avant et après l'axotomie. Plusieurs gènes ont été modifiés après l'axotomie. L'activité de l'un de ces gènes, codant pour une protéine appelée nétrine-1, s'est avérée fortement réduite. Une analyse distincte a montré une chute similaire de la nétrine-1 dans les neurones affectés chez des rats dont les axones du cerveau à la moelle épinière avaient été coupés. Ensemble, ces résultats suggèrent que l’absence de la nétrine-1 pourrait être un facteur majeur de l’évolution neuronale après l’axotomie.

Lorsque Taylor et ses collègues ont ajouté la nétrine-1 aux neurones axotomisés pour rétablir la protéine à des niveaux normaux - même deux jours complets après la rupture de l'axone -, ils ont rapidement inversé toutes les pertes dendritiques et l'hyperexcitabilité.

"Les neurones traités ressemblaient plus à des contrôles non blessés", explique Taylor. "C'était une découverte frappante et nous avons été surpris de constater que la nétrine-1 normalisait à la fois le nombre de synapses et l'excitabilité, même lorsqu'elle était appliquée plusieurs jours après une blessure."

Elle a ajouté: «Nous sommes très loin, mais nous espérons vraiment traduire cette découverte de la nétrine-1 en une nouvelle thérapie. Idéalement, elle ferait ce que la gabapentine et les médicaments contre les blessures à la tête visent à améliorer. précisément."