Les chercheurs trouvent un nouveau moyen d'identifier et de cibler le vieillissement malin dans la leucémie

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Anonim

Des chercheurs de l’École de médecine de San Diego et du Moores Cancer Center ont identifié des biomarqueurs basés sur l’ARN qui distinguent les cellules souches hématopoïétiques normales et vieillissantes et les cellules souches leucémiques associées à la leucémie myéloïde aiguë secondaire, une maladie particulièrement problématique. les patients plus âgés qui ont souvent déjà connu un cancer.

Les résultats, publiés en ligne le 25 août dans Cell Stem Cell, suggèrent une nouvelle façon de prédire la rechute leucémique précoce et d'identifier des cibles potentielles pour le développement de nouveaux médicaments.

La LMA secondaire suit généralement une maladie pré-maligne chronique ou un traitement contre d'autres cancers. Par conséquent, les patients ont tendance à être diagnostiqués plus tard dans la vie, généralement après l'âge de 60 ans.

"En raison des taux de survie relativement bas et de leur âge avancé, ces patients ont tendance à être de mauvais candidats pour des traitements agressifs, comme une greffe de moelle osseuse", a déclaré Catriona Jamieson, MD, PhD, professeur de médecine et chef de la Division de régénération. Médecine à la faculté de médecine de l’Université de San Diego et directrice du programme de recherche sur les cellules souches au centre de cancérologie de Moores. "Il existe un besoin urgent de traitements plus efficaces pour prévenir la progression de la maladie et les rechutes."

Le vieillissement est un facteur de risque clé pour les sAML car, au fil du temps, les cellules souches hématopoïétiques (qui donnent naissance à tous les autres types de cellules sanguines) accumulent des mutations et des changements dans d'autres molécules, telles que l'ARN et les protéines.

L'équipe de Jamieson voulait comprendre comment l'ARN pouvait changer avec le vieillissement des cellules souches sanguines normales par rapport aux cellules souches sAML. "En étant capable de distinguer le vieillissement bénin du malin basé sur des profils d'épissage d'ARN distinctifs, nous pouvons développer des stratégies thérapeutiques qui ciblent sélectivement les cellules souches leucémiques tout en épargnant les cellules souches hématopoïétiques normales", a-t-elle déclaré.

Leslie Crews, PhD, assistante scientifique du laboratoire de Jamieson et co-auteure avec Larisa Balaian, PhD, scientifique du projet, a déclaré que l'équipe "a spécifiquement examiné un processus appelé épissage de l'ARN, qui est responsable de l'élimination des fragments d'ARN étrangers contiennent des instructions pour fabriquer des protéines. Si elles sont interrompues, l'épissage de l'ARN pourrait augmenter la capacité des cellules à propager le cancer. "

En utilisant une technologie de séquençage génétique sensible, les scientifiques ont identifié des variants d'épissage d'ARN uniques qui distinguent les cellules souches normales et vieillissantes des cellules anormales malignes. "Ces signatures d'épissage pourraient potentiellement être utilisées comme biomarqueurs cliniques pour détecter les cellules souches sanguines qui montrent des signes de vieillissement précoce ou de leucémie, et pour surveiller les réactions des patients au traitement", a déclaré M. Crews.

Les thérapies AML actuelles ne permettent pas d'éliminer les cellules souches de leucémie dormantes responsables de la rechute. "Nos résultats montrent que l'épissage de l'ARN est une vulnérabilité thérapeutique unique pour la LMA secondaire", a déclaré Jamieson. "Les thérapies ciblées sur l'épissage de l'ARN peuvent constituer un moyen puissant et sélectif d'éliminer les cellules souches leucémiques et de prévenir les rechutes."

Les chercheurs ont également testé un composé modulateur d'épissage à petites molécules dérivé d'un produit naturel et développé dans le laboratoire de Michael Burkart, PhD, professeur au Département de chimie et de biochimie de l'Université de Californie à San Diego.

Dans les modèles animaux dérivés de patients, ils ont constaté que seulement trois doses du composé, appelées 17S-FD-895, réduisaient de manière significative la capacité des cellules souches leucémiques à s'auto-renouveler. Les auteurs disent que c'est la première étude à montrer que les modulateurs d'épissage de l'ARN inhibent l'activité des cellules souches cancéreuses.

"Bien que les outils génétiques et protéomiques puissent traiter les mécanismes de l'épissage au niveau mondial, les modulateurs à petites molécules permettent l'examen sélectif du mécanisme d'épissage", a déclaré Burkart. "Ce travail a été rendu possible par notre capacité à préparer des analogues stables de produits naturels qui modulent le spliceosome et représente plus de 10 années d'efforts en chimie de synthèse et médicinale.

"Nous sommes optimistes sur le fait que ces résultats soutiendront notre objectif à long terme de proposer un candidat clinique pour lutter contre le cancer à diffusion hématogène. De plus, nous considérons ces matériaux comme des sondes importantes pour disséquer les mécanismes complexes mais importants des épisodes d'épissage.

Crews a noté que les agents ciblant l'épissage de l'ARN avaient une activité dans diverses tumeurs solides. Les résultats pourraient donc être pertinents pour divers cancers, tels que le mélanome résistant au sein et aux médicaments.