Soulagement de la douleur à une dose d'opioïde inférieure

Soulagement de la douleur à une dose d'opioïde inférieure

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Anonim

Une équipe de chercheurs de Johns Hopkins a découvert que l’activation des récepteurs des cellules nerveuses le long de deux voies chimiques - une des causes de la démangeaison du cerveau - peut améliorer le soulagement de la douleur avec des moyens conventionnels pour atténuer la douleur avec des opioïdes. comme la morphine. Les résultats de l’étude, publiés dans le numéro du 19 juin de Science Signaling, décrivent des expériences sur des souris suggérant l’utilisation conjointe de composés chimiques pour réduire ces risques, un problème commun aux analgésiques hautement toxicomanogènes. quantité d'opioïdes nécessaires dans l'ensemble.

Les scientifiques ont averti que le médicament utilisé pour activer une version humaine d'un récepteur appelé MrgC11 dans leur étude sur les rongeurs n'est pas approuvé pour l'expérimentation ou l'utilisation chez l'homme. Les scientifiques travaillent avec des chimistes pour mettre au point de nouveaux médicaments capables de cibler simultanément les récepteurs humains des récepteurs de la Mrg et les récepteurs opioïdes.

"L'activation de deux récepteurs différents présents dans les mêmes neurones sensoriels semble avoir un type de synergie nécessitant moins de médicament pour améliorer le soulagement de la douleur chez nos modèles animaux et, si les tests chez l'homme se déroulent, pourrait permettre de réduire le risque de développer la tolérance et la dépendance aux médicaments contre la douleur », explique Srinivasa Raja, MD, professeur d'anesthésiologie et de médecine de soins intensifs et de neurologie à l'École de médecine de l'Université John Hopkins.

Raja note que la nouvelle étude s’appuie sur des décennies d’observations de plusieurs scientifiques de Johns Hopkins et d’autres institutions selon lesquelles il existe des caractéristiques biochimiques et sensorielles complexes qui sont partagées entre les sensations de la démangeaison et de la douleur.

L'un des récepteurs de l'étude actuelle, MrgC11, découvert il y a 20 ans par le scientifique Xinzhong Dong, Ph.D., professeur de neurosciences à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins et chercheur au Howard Hughes Medical Institute, appartient à un famille d'environ 50 de ces récepteurs trouvés sur des neurones sensoriels de souris dans tout le corps. Dong a trouvé que MrgC11 est liée à la perception de la démangeaison chez la souris, mais des études récentes indiquent qu'elle est également liée à la perception de la douleur.

Les récepteurs sont des protéines qui parsèment la surface des cellules - dans ce cas, les neurones - et agissent comme des capteurs qui détectent l'environnement. Les récepteurs MrgC11 chez la souris - et l'équivalent humain, appelé MrgX1 - se trouvent sur les neurones sensoriels primaires, les premiers parmi les neurones à détecter le monde extérieur.

"Nos travaux antérieurs ont suggéré que MrgC11 sur les neurones sensoriels primaires fonctionne un peu comme un récepteur opioïde", explique Yun Guan, MD, Ph.D., auteur principal de l'étude et professeur associé d'anesthésiologie et de médecine de soins critiques à l'Université Johns Hopkins. School of Medicine et l'auteur principal de l'étude. "Maintenant, nous avons constaté que MrgC11 peut également s'associer à un autre récepteur pour améliorer le soulagement de la douleur."

Dans le cadre de leur rôle anti-douleur, les récepteurs de la douleur sur les neurones chez les animaux et les humains ont tendance à se coller les uns aux autres, peut-être pour faire en sorte qu'au moins un récepteur réagisse à la détection de la douleur.

La croyance prédominante parmi les scientifiques est que de telles combinaisons de récepteurs "collantes" pourraient être un bon site pour des médicaments expérimentaux contre la douleur qui ciblent les deux récepteurs plutôt qu'un seul d'entre eux. En activant plus d'un récepteur, les scientifiques ont soupçonné qu'ils pourraient utiliser moins de médicaments pour obtenir plus de soulagement de la douleur.

Pour la présente étude, les scientifiques ont utilisé des anticorps, protéines qui se fixent spécifiquement sur d'autres protéines, pour savoir si MrgC11 adhère au récepteur mu-opioïde (MOR) déjà bien étudié, également situé sur les neurones primaires, une cible des morphine opioïde. Les scientifiques ont utilisé un test pour déterminer si les anticorps, donc les récepteurs, étaient essentiellement côte à côte. Ils ont constaté que MrgC11 est en effet très proche géographiquement de MOR dans plusieurs centaines de neurones provenant de trois souris et de trois rats. En outre, ils ont constaté que les deux récepteurs se mélangent souvent pour former un complexe appelé hétérodimère.

Les chercheurs plongent ensuite les queues des souris dans l'eau chaude et mesurent la perception de la douleur en fonction de la rapidité avec laquelle elles agitent la queue, une indication de la douleur aiguë et un modèle largement utilisé pour tester la perception de la douleur chez les modèles animaux. Les souris recevant chaque médicament seules ont battu leurs queues deux fois plus vite que les souris recevant la combinaison de morphine et un composé de laboratoire qui active la MrgC11, indiquant que le traitement combiné a permis de bloquer davantage la douleur.

En outre, les chercheurs ont déclaré que le traitement combiné, administré dans le liquide céphalo-rachidien, leur permettait d’utiliser moins du quart de morphine pour obtenir le même soulagement de la douleur.

"L'une des limites des médicaments opioïdes est la tolérance à la drogue", explique M. Guan. "Pour obtenir le même niveau de soulagement de la douleur, les médecins doivent continuer à augmenter la dose. Donc, si nous pouvons commencer avec une dose plus faible du médicament, nous pourrons peut-être retarder la tolérance et réduire les effets secondaires."

En administrant la combinaison des analgésiques aux souris, les chercheurs ont pu retarder de deux à trois jours la tolérance à la morphine, ce qui prolonge la période pendant laquelle la morphine reste efficace de 30 à 40% par rapport aux souris traitées par la morphine seule.

De plus, les scientifiques ont découvert qu'un groupe de six souris ayant reçu de la morphine voyageait rarement au centre de la cage et parcourait la plupart du temps le périmètre, un effet typique chez les souris ayant reçu de la morphine. Alors qu'un autre groupe de six souris ayant reçu la combinaison de médicaments circulait autour de leur cage comme six autres souris qui ne recevaient qu'une solution saline, ce qui suggère que la combinaison n'a pas produit d'effet secondaire typique lié à la morphine.

"Nos résultats suggèrent l'importance de développer des médicaments qui activent à la fois la Mrg et la MOR pour stimuler l'analgésie par les opioïdes et limiter les effets secondaires centraux", explique Guan.