Les observations réfutent les opinions largement répandues sur le mécanisme causal de la sclérose latérale amyotrophique

Die 5 Biologischen Naturgesetze - Die Dokumentation (Juin 2019).

Anonim

En science, réfuter une hypothèse peut être aussi important que de le prouver, a fortiori dans les recherches visant à élucider la manière dont les maladies peuvent les prévenir, les traiter ou les guérir. Une telle découverte peut sauver les scientifiques de dépenser des années d'efforts précieux en explorant une impasse. Dans une étude publiée dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, des chercheurs munichois ont réfuté une hypothèse largement acceptée à propos d'une étape causale dans les maladies neurodégénératives. Ces résultats portent spécifiquement sur les modèles animaux de la sclérose latérale amyotrophique humaine (SLA, ou maladie de Lou Gehrig) mais soulèvent également des questions pour la recherche sur d'autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Huntington.

Les maladies neurodégénératives se manifestent notamment par la perte des axones - essentiellement les lignes de transmission des signaux électriques dans les cellules nerveuses individuelles - et par les synapses, principaux sites de communication entre eux. Dans le passé, ces dommages ont été attribués à des déficits dans le transport bidirectionnel des organites, tels que les centrales électriques intracellulaires appelées mitochondries, le long des axones des cellules nerveuses. Les chercheurs de la Technische Universitaet Muenchen (TUM) et de la Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen (LMU) ont mis cette hypothèse au microscope dans le test le plus complet à ce jour. Ils ont utilisé de nouvelles techniques d'imagerie pour observer les changements de la morphologie des axones et du transport des organites - avec une haute résolution à la fois dans l'espace et dans le temps - dans plusieurs modèles animaux de la SLA. Leurs résultats montrent que les déficits de transport et la dégénérescence axonale peuvent se développer de manière indépendante, réfutant l’hypothèse selon laquelle l’un est une cause directe de l’autre.

Les principaux chercheurs de cette étude étaient le Pr Thomas Misgeld de l'Institut de neurosciences TUM, membre du TUM Institute for Advanced Study et le Prof. Martin Kerschensteiner de l'Institut de neuroimmunologie clinique LMU. Avec le groupe de recherche de Misgeld, ils ont observé le transport des organites axonaux dans les tissus vivants en temps réel - et d'une manière qui leur permettait de suivre le mouvement des mitochondries individuelles - en utilisant une nouvelle approche d'imagerie impliquant un marquage transgénique. Ils ont également pu observer le transport d'un autre type d'organelle, les vésicules dérivées de l'endosome. Plusieurs modèles animaux de la SLA ont été étudiés, tous basés sur des mutations humaines associées à la maladie.

"Les méthodes - tant en termes de marquage que de microscopie en temps réel - que Martin Kerschensteiner et moi-même avons développées ces dernières années pour suivre les mitochondries dans les axones intacts ont maintenant permis à notre étudiant Petar Marinković de regarder directement les modèles de la SLA" Misgeld a expliqué. "Le résultat est un peu surprenant, car nous nous attendions à ce qu'un problème de transport de ces organites soit présent dans tous les modèles de maladie et manquant dans tous les contrôles. Eh bien, les résultats nous ont appris différemment."

Les chercheurs ont étudié un certain nombre de questions découlant de ce résultat surprenant, en utilisant plusieurs modèles animaux de SLA et en se concentrant sur les neurones moteurs, le type de neurone le plus affecté dans cette maladie. En comparaison, la plupart des études antérieures sur le lien présumé entre le transport des organites et la SLA avaient été limitées: certaines, par exemple, axées sur une seule mutation, ont effectué leurs observations in vitro ou dans des cellules nerveuses non motrices type mutation comme contrôle; d'autres ont mesuré des substituts pour les déficits de transport des organites au lieu d'observer directement le transport.

Parmi les conclusions: Dans les modèles de la SLA, la réduction du transport des organites et l'initiation de la dégénérescence des axones semblent être dus à des mécanismes différents. Cela suggère que, au moins pour la SLA, le transport des organites axonaux pourrait constituer une cible thérapeutique inappropriée.

De plus, Misgeld a déclaré: «Nous pensons que ces informations ont des implications pour d’autres études de la SLA, voire des études d’autres maladies neurodégénératives. Ce que nos expériences disent vraiment, c’est qu’il n’est pas facile de développer des modèles fidèles de maladies neurodégénératives. Cela vaut la peine de faire plus d'efforts pour obtenir de meilleurs modèles animaux, car c'est la seule voie à suivre pour les études mécanistiques, tout en les comparant toujours à des pathologies humaines ou à des modèles cellulaires d'origine humaine. En parallèle, en termes biologiques plus généraux, nos résultats traitent également de la relation entre les perturbations du transport axonal et la dégénérescence - ce qui pourrait ne pas être aussi serré que nous le supposions. Nous avons ici beaucoup plus à comprendre. "