Le mécanisme sous-jacent à la malformation associée à l'épilepsie grave est révélé

Le mécanisme sous-jacent à la malformation associée à l'épilepsie grave est révélé

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Anonim

L'une des causes les plus fréquentes d'épilepsie pharmacorésistante, considérée comme une maladie difficile à contrôler, est une malformation cérébrale connue sous le nom de dysplasie corticale focale. Les patients présentant ce problème présentent une désorganisation discrète de l'architecture d'une région spécifique du cortex, associée ou non à la présence de cellules nerveuses présentant des anomalies structurelles et fonctionnelles.

Une nouvelle étude de l'Université de Campinas (UNICAMP) au Brésil suggère que la dérégulation de l'expression de NEUROG2, un gène impliqué dans la différenciation des neurones et des cellules gliales (astrocytes, oligodendrocytes et microglies), joue un rôle clé dans le développement de la maladie.

"Nous montrons que l'expression du microARN hsa-miR-34a est réduite dans le tissu cérébral des patients atteints de dysplasie corticale focale et que cela semble entraîner une surexpression de NEUROG2. Nous pensons que ce facteur peut être associé à l'échec de la différenciation des cellules nerveuses" a déclaré Iscia Lopes-Cendes, professeur à la faculté de médecine de l'UNICAMP et superviseur du projet de recherche. Les résultats ont récemment été publiés dans la revue Annals of Neurology .

"Nos résultats sont basés sur l'analyse des tissus cérébraux de 16 patients atteints de dysplasie corticale focale de type II, malformation avec désorganisation corticale et cellules nerveuses aberrantes, y compris les neurones dysmorphiques constamment excités et favorisant les crises d'épilepsie", explique Cendes..

Dans ces cas, a-t-elle ajouté, l'ablation chirurgicale de la zone malformée du cerveau est la seule stratégie disponible pour contrôler les symptômes de l'épilepsie. Cependant, même cela n'est possible que lorsque la malformation ne se trouve pas dans une région cérébrale critique, telle que les réseaux moteurs, somatosensoriels, auditifs, visuels, langagiers et autres réseaux fonctionnellement essentiels.

Selon Cendes, environ 25% des patients atteints d'épilepsie réfractaire nécessitant une intervention chirurgicale présentent une dysplasie corticale focale. La proportion est beaucoup plus élevée chez les enfants. En effet, la malformation corticale est la principale cause d’épilepsie intraitable chez les enfants.

Des recherches antérieures ont associé l'apparition d'une dysplasie corticale focale à des mutations dans une voie de signalisation cellulaire médiée par la protéine mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères). La signalisation hyperactive de mTOR conduit à une prolifération cellulaire anormale. Cependant, ces mutations somatiques (présentes dans le tissu dysplasique mais pas dans les autres cellules du patient) ont été retrouvées chez environ un quart des personnes affectées par la maladie et ne peuvent donc pas expliquer tous les cas de malformation corticale.

Dans l'échantillon analysé par Cendes et son groupe, 28% des patients atteints de dysplasie corticale présentaient des mutations somatiques dans la voie mTOR.

Régulation par microARN

Les chercheurs ont décidé de rechercher d'autres causes possibles de malformation corticale en analysant l'expression des microARN dans les tissus prélevés chez des patients traités à l'hôpital général et à l'hôpital universitaire de l'UNICAMP. Les microARN sont de petites molécules d'ARN qui ne contiennent pas d'informations pour la synthèse des protéines, mais sont capables de se lier aux gènes codant pour les protéines et de moduler leur expression.

Les résultats de l'analyse par micropuces de 800 microARN entrepris dans le but d'identifier indirectement les gènes impliqués dans le développement cortical pouvant être dérégulés dans les tissus dysplasiques ont été comparés à des échantillons de contrôle obtenus à partir d'autopsies d'individus non neurologiques.

"Nous avons observé une différence dans l'expression de seulement trois microARN: hsa-let-7f, hsa-miR-31 et hsa-miR-34. Nous avons ensuite utilisé la bioinformatique pour voir quels gènes ces molécules pourraient interagir et arriver à une liste de dix candidats ", a déclaré Cendes.

À partir d'une analyse de l'expression de ces dix gènes suspects chez les 16 patients et le groupe témoin, le groupe a conclu que seul le NEUROG2 était surexprimé chez les patients présentant une dysplasie corticale focale.

"En se liant aux gènes, les micro-ARN inhibent leur expression, alors lorsqu'un micro-ARN est sous-exprimé, le gène devient plus actif. C'est une sorte de régulation inverse. NEUROG2 semble être un gène important pour le développement du cerveau" Cendes a dit.

Combinant deux techniques différentes - PCR (amplification en chaîne par polymérase) et ISH (hybridation in situ), le groupe UNICAMP a réussi à montrer que NEUROG2 était surexprimé précisément dans les cellules nerveuses aberrantes présentes dans le tissu dysplasique - neurones dysmorphiques et cellules marqueurs affichés de cellules souches, de neurones et de cellules gliales.

Le groupe a ensuite effectué des essais de liaison pour prouver que l'expression accrue de ce gène était liée à la réduction de la hsa-miR-34a. Les résultats ont montré que le microARN est capable de se lier à une région importante de NEUROG2 et d'inhiber son activité.

"Nous avons décidé d'étudier plus en profondeur et avons montré que dans les tissus de patients atteints de dysplasie, le gène RND2 - régulé par NEUROG2 et associé à la même voie de signalisation - était également surexprimé. m'a dit.

Les données de la littérature scientifique montrent que la voie NEUROG2 est importante pour réguler le processus de différenciation des cellules nerveuses. Selon Cendes, la neurogenèse (la formation de nouveaux neurones) devrait être suivie d'une gliogenèse (formation de cellules gliales) au cours du développement de l'embryon.

"Nous pensons que lorsque NEUROG2 est surexprimé, cette transition de la neurogenèse à la gliogénèse ne se fait pas correctement car le signal qui stimule la neurogenèse reste actif quand il doit devenir inactif.

Le groupe doit encore découvrir ce qui provoque une diminution de l'expression de hsa-miR-34 chez ces patients. Pour Cendes, l'explication pourrait provenir de facteurs génétiques (polymorphismes et mutations) ou de facteurs épigénétiques (variables environnementales qui modifient l'expression génique sans modifier l'ADN).

"Il est possible que le dérèglement de la hsa-miR-34 soit lié à un facteur environnemental tel qu'une infection virale pendant la grossesse, par exemple. Ce sont des hypothèses qui devront être testées dans des recherches futures", a-t-elle déclaré.