Le médicament antipaludique augmente la sensibilité des cellules leucémiques à haut risque à la thérapie ciblée

Le médicament antipaludique augmente la sensibilité des cellules leucémiques à haut risque à la thérapie ciblée

Beber agua de mar para curarnos de la enfermedad por Angel Gracia (Mai 2019).

Anonim

Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont des preuves qu'un médicament antipaludique sensibilise un sous-type à haut risque de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) au traitement avec une classe prometteuse de médicaments ciblés, suscitant l'espoir d'un traitement plus efficace. Les résultats sont apparus en ligne cette semaine dans la revue Clinical Cancer Research .

L'étude s'est concentrée sur le sous-type ALL BCR-ABL - ALL positif, également connu sous le nom de chromosome Philadelphie - TOUT positif. BCR-ABL + ALL s'est révélé résistant aux thérapies ciblées qui ont révolutionné le traitement d'autres leucémies.

Dans cette étude, les chercheurs ont montré non seulement que le dihydroartémisinine, ou DHA, un médicament anti-paludéen largement utilisé, sensibilisait les globules rouges positifs au BCR-ABL au médicament expérimental ABT-263, commercialisé sous le nom de Navitoclax.

Les chercheurs ont rapporté que le traitement d'association avait un effet synergique sur la mort des cellules leucémiques BCR-ABL + chez la souris et chez l'homme et prolongeait la vie des souris avec ce sous-type. Par rapport au traitement par ABT-263 seul, il n’existait pas non plus de preuve de la résistance aux médicaments ABT-263 chez les souris traitées par l’association.

"Les taux de survie des enfants et des adultes atteints de cette leucémie sont toujours à la traîne, soulignant le besoin urgent de nouvelles thérapies", a déclaré Joseph Opferman, Ph.D., membre associé du Département de biologie cellulaire et moléculaire de St. Jude.. "Nos résultats suggèrent que la combinaison de DHA avec ABT-263 peut améliorer de manière significative la réponse au traitement."

Les scientifiques ont déterminé que le DHA fonctionnait en réprimant la production d'une protéine qui favorise la survie d'une grande variété de cellules normales et cancéreuses. La protéine MCL-1 est élevée dans de nombreux cancers et aide les cellules malignes à résister à une nouvelle classe de médicaments appelés mimétiques BH3 qui déclenchent la mort cellulaire programmée par apoptose.

"MCL-1 est largement reconnu comme une molécule de survie importante dans de nombreux types de cellules normales ainsi que le cancer", a déclaré Opferman. "Les inhibiteurs de la MCL-1 sont en développement, mais aucun n'est disponible actuellement pour le traitement des patients. Et comme le MCL-1 est essentiel au bon fonctionnement de nombreux types cellulaires normaux, la toxicité potentielle suscite des inquiétudes. pour augmenter le traitement de TOUT positif au BCR-ABL. "

BCR-ABL + ALL représente environ 5% de la LAL chez les enfants et environ 40% chez les adultes. Alors que la survie globale des patients atteints de LLA à St. Jude est de 94%, la survie à cinq ans est d'environ 70% chez les enfants atteints de BCR-ABL + ALL et d'environ 50% chez les adultes. La voie vers une guérison implique une chimiothérapie intensive et des greffes de cellules souches sanguines.

ABT-263 appartient à une famille de thérapies ciblées appelées mimétiques BH3. Ces médicaments sont conçus pour inhiber le BCL-2; BCL-XL; et des protéines apparentées qui, comme MCL-1, favorisent la survie des cellules cancéreuses en bloquant la mort cellulaire programmée par apoptose. Mais l'ABT-263 et d'autres mimétiques BH3 n'inhibent pas le MCL-1.

La recherche d'un médicament pour sensibiliser BCR-ABL + ALL à ABT-263 et à des composés apparentés a conduit Opferman et ses collègues au DHA. Le médicament est largement utilisé pour traiter le paludisme et un test de dépistage de la drogue de St. Jude a montré que le DHA avait tué des cellules BCR-ABL + ALL de souris.

Travaillant en laboratoire, les chercheurs de cette étude ont montré comment le DHA induisait l'expression d'une protéine appelée CHOP, qui est un régulateur clé de la voie du stress du réticulum endoplasmique dans les cellules. L'expression CHOP a déclenché la voie du stress dans les cellules BCR-ABL + ALL de souris et a conduit à la suppression de MCL-1. "Le MCL-1 a une courte demi-vie, de sorte que les réserves de MCL-1 de la cellule sont rapidement épuisées si la traduction de la protéine est réprimée", a déclaré le premier auteur, Amit Budhraja, chercheur postdoctoral au laboratoire d'Opferman.

Maintenant, les chercheurs étudient le mécanisme dans les cellules leucémiques BCR-ABL + humaines ainsi que dans d'autres cancers. "L'identification du mécanisme nous permettra d'étudier la voie en détail pour d'autres points à cibler pour le développement de médicaments anticancéreux", a déclaré Opferman.